要了解个性化医学,随着研究的深入及多种机制的发现

作者:杰弗里·P·汤森(Jeffrey P.Townsend)

血检有望2019年实现癌症早期诊断
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以下内容摘自或翻译自MICHAEL SNYDER的著作《GENOMICS AND PERSONALIZED
MEDICINE》

1.UltrasoundMed Biol:杀伤癌细胞的”精准”化疗策略

长期以来,科学家们在揭示癌症发病机制、开发治疗和预防癌症新型方法上花费了大量的精力,随着研究的深入及多种机制的发现,科学家们让癌症变成了一种可控的疾病。

基因突变的演化树不仅能揭示不同组织中致癌细胞的相互关联性,还能揭示癌症的演化历史。在癌症早期,某些致癌基因发生突变,似乎是导致原发性肿瘤以及转移性肿瘤的罪魁祸首。针对早期发生突变的致癌基因研发的药物,有可能成为癌症治疗(原发性肿瘤形成早期和癌症末期)的关键。

近日,在芝加哥召开的“2016美国临床肿瘤学会年会”发布的一项研究称,大规模基因组分析表明,利用血液检测筛查癌症、监测癌症发展演变可达到与传统组织活检同样的效果。这项技术有助医生更好地确立诊疗方案,有望成为常规活检的一种可靠替代选项。

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近日,来自美国德州农工健康科学中心研究所的科学家就发现西兰花中名为萝卜硫素的提取物或许可以帮助治疗癌症;又有研究者发现冥想也可以帮助癌症的治疗;诸如这样积极的研究非常之多,也有研究者发现机体的其它组分或许会影响癌症的发生,比如一篇发表在Science上的研究报告中,来自法国的科学家就发现肠道微生物竟然可以影响癌症免疫治疗效果。

未来,通过构建患者个人的基因突变演化树,我们很可能会找到治疗耐药性癌症的策略。

癌症血液检测是通过分析血液中的游离肿瘤脱氧核糖核酸片段,对患者进行早期筛查、诊断并监测癌症发展演变。研究人员表示,这种技术成本低、易操作,并可避免传统侵入性组织活检所带来的痛苦。在这项迄今最大规模有关癌症的基因组分析研究中,研究人员对1.5万名癌症患者的血液样本进行了分析,样本涉及50个癌症种类。

Genomics & personalized medicine

癌症的治疗,包括化疗在内,能够帮助很多患者延长寿命以及提高生活质量。然而化疗也会对身体产生极大的副作用,这是由于化疗药物不仅能够杀伤癌细胞,还会对自体的健康细胞进行攻击。

2015年马上就要结束了,这一年里科学家们在癌症领域研究有哪些突破性的进展呢?

1.生命之树

这并非第一次有人提出用血液检测癌症。早在1977年,研究人员就已发现癌症患者的血液循环中存在游离的癌细胞脱氧核糖核酸片段。“这种DNA片段携带致癌的基因突变等异常特征,包括基因碱基替换、缺失、插入、重排、拷贝数异常、甲基化异常等。但直至近年才确认,外周血中游离的肿瘤细胞DNA片段来自于肿瘤组织中发生凋亡、坏死的肿瘤细胞以及肿瘤细胞分泌的外泌体。”苏州大学唐仲英血液学研究中心教授王建荣在接受《中国科学报》记者采访时表示。因此,ctDNA可望用作便捷的标志物,直接通过血液检测来诊断、监测癌症的发生、发展。

哪些个人因素会影响我们的健康?

要了解个性化医学,需要了解有助于我们健康的因素(图1)。
一般来说,我们的健康取决于我们的DNA、我们的生活方式,以及我们所处的环境
我们的DNA是继承自我们的父母。
我们的生活方式包括我们锻炼多少、是否吸烟以及我们选择的饮食。
我们大多数人知道,环境因素,例如我们呼吸的空气的质量、来自太阳的紫外线以及家庭用品中的某些化学品的存在等等等等会影响我们的健康。
病原体如病毒和细菌可以使我们在短期内生病,但也可能增加我们长期患某些慢性疾病的风险。**
生活压力和老龄化的自然过程**也影响健康。
子宫内的条件可以影响胎儿的发育并影响出生后的健康。
在许多情况下,我们对环境因素影响健康的机制的理解是不完全的。
尽管如此,这些信息对于理解如何管理健康至关重要。

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我们的健康受到许多因素的影响:DNA、接触的环境以及运动锻炼。

而由于目前缺乏精确靶向癌细胞的疗法,因此仅有0.01%的化疗药物能够精确到达肿瘤组织进而杀伤。

一滴血诊断癌症

长久以来,生物学家通过研究基因来了解“生命树”的生长史。生命树将地球上的所有生物联系起来——无论它们是狨(一种世界上体型最小的猴)还是微生物。我们所属的“智人”就是这棵枝叶繁茂的演化树上的一张叶片,在它旁边的那些叶片则是各种类人猿。而人类的每一个个体又是由各种人体细胞构成的一个集合。

不过,想要精准地捕捉血液中的ctDNA并非易事。“因为正常细胞的DNA也会进入血液循环,因此,外周血中肿瘤ctDNA只占外周血总ctDNA量的1%以下,有的甚至不到0.01%。”王建荣解释说,“特别是,癌症早期患者血液中肿瘤ctDNA的水平极其低,而且,不同类型癌症,甚至同类型癌症的不同患者血液中所含的肿瘤ctDNA量也不一样,因此,血液检测癌症技术上并非轻而易举。”

什么是癌症,它是如何产生的?

基因组测序成本的降低对医学产生了巨大的影响,并帮助开启了个人基因组学的新时代。影响最大的领域之一是癌症,癌症将在人的一生中的某个阶段击败40%的人。
我们身体中每个细胞的生长和分裂的能力受遗传因素的严格控制;我们身体中的大多数细胞在成年后或者很少分裂时停止分裂。癌症导致这些控制的丧失,导致细胞不可控地生长和分裂。当早期被发现时,癌症通常可以成功地被管理。然而,如果没有检测到和治疗癌症,它可能在称为转移的过程中扩散到体内的其他部位。如果发生这种情况,癌症通常变得更难治疗,并且通常是致命的。某些癌症,例如卵巢癌和胰腺癌因为症状不存在或轻度,通常发展到晚期才被发现,因此这些癌症具有更高的死亡率。
癌症的根本原因之一是影响细胞生长和分裂的遗传突变,也称为细胞增殖。
这些突变分为两大类:主动驱动细胞增殖的突变和消除细胞增殖限制的突变。刺激细胞增殖的突变通常是显性的并影响基因的一个拷贝;基因的另一正常拷贝的存在不抵消或掩盖突变的影响。这些显性突变将具有致癌潜力的正常基因(称为原癌基因)转化为称为癌基因的癌驱动基因。我们还有一些基因,编码的因素制动不受控制的细胞增殖。这些基因称为肿瘤抑制基因,并且通常基因的两个拷贝都必须突变以促进癌症的作用。
一般来说,癌症的发展需要在几种不同基因中的突变 –
癌症具有多基因的因果关系。这是因为在正常细胞中有多种机制在工作,以确保细胞生长和分裂发生在适当位置的适当时间
。身体还具有防御机制,以消除某些异常细胞,在它们变得癌变之前。对于大多数癌症,通常认为突变在人的一生中逐渐累积(见下图)。人会保持健康,直到体内累积足够的突变擦除正常的补偿机制,从而导致肿瘤产生并不受控制的生长。随着肿瘤继续生长并且细胞快速分裂,可能发生另外的突变,使得肿瘤更具侵袭性,例如更强的转移能力。

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对于许多癌症,原癌基因和肿瘤抑制基因中的多个突变被认为是造成不受控制的细胞增殖的原因。
通常认为这些突变随时间累积。
DNA修复和染色体完整性基因(如MLH和BRCA1)中的突变是特别有害的,因为它们可以显着增加引起癌症引起突变的速率。

许多不同的突变类型可能有助于致癌。
DNA突变可能在出生时存在,或可能在我们的生命期间自发发生。我们从父母那里遗传的突变被称为“种系”突变,并且通常存在于我们身体中的所有细胞中。术语“种系”来自生殖细胞(精子或卵)中这些突变的起源。种系突变是导致癌症高度易发病的家族癌症的原因。
在生活中获得的突变称为“体细胞”突变。当在细胞分裂期间或DNA损伤(例如,由皮肤细胞中的DNA暴露于来自太阳的紫外线导致的损伤)时将错误引入DNA时,可能导致体细胞突变。体细胞突变不会从父母传给孩子。种系和体细胞突变可以是单碱基变化,插入缺失和/或大的结构变异
在许多癌症中常见的一种类型的突变是基因融合。基因融合通常来自染色体重排,其将基因或其调节序列融合至原癌基因。这导致原癌基因的蛋白质产物的异常,连续表达或活性和含有基因融合的细胞的不可控增殖。参与癌症的第一个融合基因是BCR-ABL融合,其是慢性髓样白血病的标志,并发生在>
95%的病例中。几百种不同的基因融合体涉及多种癌症。

最近,来自NTNU的研究者们开发出了一种新型的治疗癌症的精准疗法,目前小鼠水平的试验结果已经证明了该方法的可靠性。该文章的作者Sofie
Snipstad博士称:”超声波能够提高靶向乳腺癌细胞的纳米颗粒包裹的药物的运输效果以及治疗效果”,相关结果发表在最近一期的《Ultrasound
in Medicineand Biology》杂志上。

来自阿姆斯特丹VUMC癌症中心的研究者掌握了一个突破性技术——在早期阶段通过单滴血检测不同类型的癌症。

一般来说,这些细胞都共同遵守一个契约。在大约6亿年前出现的第一批多细胞生物中,这一契约就已在反复试错的基础上建立起来了。按照这个契约,如果多个细胞要在一起共生,就必须遵守以下基本准则:当细胞中的DNA受损时须及时进行修复;细胞是否继续进行分裂繁殖须顾及相邻细胞的意愿;细胞须待在相应组织的特定位置。

尽管困难重重,但随着技术手段的不断创新,医学检测环节也迎来新的阶段。目前,对于已知致癌突变位点的检测,一般采用数字聚合酶链式反应、标记扩增深度测序以及癌症个体化深度测序;而对于未知致癌突变位点的检测,则可采用全基因组测序、外显子测序、RNA末端平行分析法以及全基因组甲基化测序。

BRCA1和BRCA2基因如何导致癌症?

BRCA1和BRCA2已经受到很多关注,因为这些基因和乳腺癌和卵巢癌的有害突变之间有联系。
BRCA1和BRCA2编码肿瘤抑制蛋白。这些蛋白质的功能之一是帮助修复受损的DNA并维持基因组稳定性。女性若胎带有一个缺陷拷贝,通常在某个时间点会失去剩余拷贝的功能,然后导致染色体改变以及非常高的癌症发生率。在单个BRCA1和BRCA2胚系突变,会使女性在70岁之前发生乳腺癌或卵巢癌的频率超过80%。
一些在BRCA1或BRCA2中遗传有害突变的女性选择手术切除她们的乳房和/或卵巢,以降低其发展癌症的风险。可能存在种系BRCA1或BRCA2突变的可能存在怀疑与亲密家庭成员发展乳腺癌和/或卵巢癌在年轻的个体。这样的个体可以进行测试,以查看他们是否携带有害的BRCA1或BRCA2突变。遗传测试有帮助,但不总是决定性的(参见第8章的详细讨论)。测序可以揭示BRCA1或BRCA2中的突变,但可能不可能确定突变是否有害。此外,BRCA1和BRCA2突变不总是遗传的;有时它们自发地发生,即作为体细胞突变,因此,在用于遗传测试的血液或唾液样品中可能不会检测到,因为它们不存在于身体的每个细胞中。
虽然BRCA1和BRCA2突变是家族性乳腺癌的确定原因,但它们仍然只占这些病例的15%-20%(图10)。其他基因的突变也可能是家族性癌症的原因,但是以较低的频率存在。也有可能BRCA1和BRCA2的调节区中未发现的突变导致家族性癌症的另外的病例。最近对具有乳腺癌家族史,具有正常BRCA1和BRCA2的妇女的研究显示,10%在另外42个基因中具有突变。因此,超越BRCA1和BRCA2的基因组可能有助于确定个体对乳腺癌的遗传倾向。然而,需要做更多的工作,以阐明乳腺癌的遗传基础,特别是对于70%的家族性乳腺癌病例,没有确定候选基因。

Snipstad的方法能够将化疗药物靶向癌细胞,同时尽可能地不对健康细胞造成影响。目前该疗法已经在三阴性乳腺癌小鼠模型中进行了炎症。

目前我们主要通过扫描和组织活检来检测癌症,这些方法非常耗时、复杂并且昂贵,如CT扫描可以发现大的肿瘤,但是不能发现早期肿瘤。通过血液检测癌症的方法称为“液体活检”,它最大的优势是可以在早期检测出癌细胞。

通常情况下,那些导致细胞违反这些限制,开始不断生长、扩散(恶性肿瘤细胞的标志)的基因突变,可以通过细胞凋亡来消除。发生突变的细胞在发现自身问题后,会启动自毁机制或在对身体造成危害前被免疫系统消灭。

王建荣进一步介绍道,其中dPCR技术是将一个标准的聚合酶式反应分配到大量微小的反应器中,扩增结束后再通过阳性反应器的数目“数出”目标序列的拷贝数,这种方法虽然灵敏度比较高,但是“只能检测已知的突变位点,通亮低”。相比较之下,BEAMing则结合了dPCR与流式技术,对肿瘤组织先进行桑格测序定义肿瘤组织的基因突变,再利用BEAMing技术测定血浆样本中肿瘤DNA的突变情况,比dPCR灵敏度更高。而CAPP-Seq则利用定制化的基因突变位点库作为筛选器,对样本进行靶向捕获后再进行超深度测序,其对肿瘤的ctDNA检测灵敏度更高,特异性更强。

涉及癌症的其他基因的例子

细胞生长和分裂的正常过程中的许多步骤可能由于遗传突变而变得失调,并且促成癌性生长(图11a)。有许多基因,当突变时,可以导致失去对细胞增殖的控制并有助于癌症。通常涉及癌症的一些基因的实例显示在表1中。

与直接将药物注入血液不同,该方法选择了将药物包裹在纳米颗粒中。由于体积较大,这些颗粒在健康的组织周围只能停留在血管中,进而避免了其对健康细胞的伤害、而在肿瘤组织中,由于血管有很多孔状结构,因此纳米颗粒能够轻易地穿过血管进入组织。不过,由于纳米颗粒仅能够将药物运送到靠近血管的肿瘤组织,因此那些远离血管的肿瘤细胞无法受到药物的影响。

首席研究员Tom
Würdinger和他的研究团队发现癌症患者血液中的血小板具有特殊的RNA标记,这可以帮助我们进行针对特定肿瘤的DNA的操作。血小板的主要作用是帮助血液正常凝固,但是最近的研究表明,血小板也在癌症肿瘤增长和转移中也起着重要作用。癌症患者的血小板含有特定标记的RNA,可以帮助我们区分96%的健康个体和患有不同类型的癌症患者。

然而在少数情况下,监测系统失灵,细胞中的基因突变不断累积,肿瘤就会生长扩散。一棵恶性演化树就此生根发芽。

“总体而言,外周血中肿瘤ctDNA的检测准确率取决于肿瘤类型、肿瘤发展阶段和检测手段这三个因素,即肿瘤类型不同、肿瘤发展阶段不同、肿瘤ctDNA检测方法不同,能达到的相应的检测准确率也不同。”王建荣表示。

遗传信息如何帮助我们治疗癌症?

遗传信息可用于使癌症治疗适应肿瘤的特定分子特征。虽然癌症传统上由其原始组织(例如,乳腺癌,肺癌或前列腺癌)描述,但是实际上相同组织的癌症可能看起来和行为非常不同,这取决于存在哪些突变和哪些基因表达。这被称为癌症的分子“特征”。例如,基于哪些蛋白质在肿瘤细胞的表面上表达,乳腺癌可以分类为各种类型。表达人表皮生长因子2(HER2),雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)或者是三阴性(不表达HER2,ER或PR)的乳腺肿瘤表现不同,具有不同的预后。
HER2阳性的肿瘤用结合HER2(曲妥珠单抗,拉帕替尼)并抑制其活性的药物治疗。
ER和PR是激素受体,ER /
PR阳性肿瘤用抗激素治疗。三阴性肿瘤具有最差的预后,并且不可能响应HER2靶向治疗或抗体治疗。这种癌症通常用化疗治疗非常强烈。
随着对于各种癌症亚型的分子特征的更多了解,已经开发了针对那些特征的治疗。常规的治疗作用于所有快速分裂的细胞,并且不区分癌细胞和正常细胞。化学疗法可能引起实质性副作用,因为正常的快速分裂的细胞(例如,胃排列的细胞)与癌细胞一起被杀死。放射疗法是消除快速分裂细胞的另一种一般方法,并且具有可以特异性地指向肿瘤部位的优点;然而,周围正常细胞仍可能受到影响。幸存化疗和放射治疗的正常细胞有时可能获得有害突变,可能导致它们在将来变得癌症。新的靶向治疗以比常规化疗方法更高的精度和特异性攻击肿瘤细胞,因此,可以具有增强的抗肿瘤作用和减少相关的副作用。
靶向癌症治疗的力量的一个显着的例子是伊马替尼,其对于治疗慢性骨髓性白血病(CML)非常有效。伊马替尼特异性抑制在CML中组成性激活的BCR-ABL融合蛋白。另一种靶向治疗,厄洛替尼,抑制参与细胞生长控制的受体,表皮生长因子受体(EGFR)。
EGFR通常在许多类型的癌症中突变,并且厄洛替尼实际上更紧密地结合,并且因此对EGFR的那些突变形式比对正常EGFR更具抑制性。埃罗替尼在治疗携带EGFR的那些突变形式的肿瘤中是有效的。
在上述实施例中,测试肿瘤样品(例如活检)以确定分子特征。测试可以通过遗传序列测试(例如,对于BCR-ABL,突变的EGFR或HER2基因扩增)或组织蛋白染色(例如,对于ER
/ PR受体或HER2蛋白过表达的存在)。测试的结果将指导治疗的选择 –
它将为个人个性化。
基于肿瘤细胞的分子特征结果的定制治疗在肿瘤学中是相当常见的。然而,分子表征通常局限于通常与给定肿瘤类型相关的那些因子(异常蛋白质,突变基因)。此外,分子特征通常限于已知的预后因素和少数高频“药物靶标”,即在给定肿瘤类型中常见的并且存在靶向治疗的因素。罕见但可能“可药物”的变化可能存在,但被忽视。此外,由于肿瘤的分子特征限于已知的,良好特征的因素,所产生的信息对于促进我们对癌症生物学的整体理解具有有限的价值

特别地,这些纳米颗粒能够形成微泡,而颗粒本身处于微泡的表面。当注入血液中之后,超声波将引导其破裂,从而能够帮助纳米颗粒的释放。这种”爆破”还能够导致血管出现更多的穿孔,进而方便药物进入肿瘤组织内部。

JPCB:红辣椒也可以治疗癌症了?

研究人员已经知道,一些基因突变对肿瘤的发生起着推动作用。然而,真正致命的却是癌细胞的转移性(即癌变细胞从原发性肿瘤中逸出,侵入健康组织,并在那里产生新的肿瘤)。由于肿瘤学家认为,只有在细胞发生了进一步基因突变后,才会产生转移性肿瘤,而且这些突变发生在原发性肿瘤发展阶段的晚期,所以他们通常致力于寻找这些基因突变,将其作为抗癌药物的作用对象。

并非是所有肿瘤的“放大镜”

4 基因和癌症治疗

试验结果表明,上述方法向肿瘤组织中运输的有效药物浓度是常规方法的250倍,而且接受这种治疗方法的小鼠肿瘤的生长受到了更为明显的遏制。总之,这一技术为癌症的化学治疗提供了新的药物运送策略。

辣椒碱是辣椒中让人灼烧的一种化合物,其通常用于乳膏剂中帮助缓解疼痛,而近来有研究表明高剂量的辣椒碱可以帮助杀灭前列腺癌细胞;如今刊登在国际杂志The
Journal of Physical Chemistry
B上的一项研究论文中,来自国外的研究人员发现了新型线索或可帮助解释为何辣椒碱可以杀灭前列腺癌细胞,相关研究结果或可帮助研究人员开发治疗前列腺癌的新型疗法。

2010年左右,由于技术的进步,科学家能够以低廉的价格对人类基因组进行测序——即推断基因组的碱基(DNA的基本组成单位)序列。于是,多个研究机构的研究小组开始对肿瘤的基因序列进行全面研究。令人沮丧的是,研究人员发现,即使在同一个病人体内,肿瘤所包含的基因变异也多得让人眼花缭乱。

尽管血液筛查癌症的方法相对简单,患者的痛苦也比较小,但是并非所有的癌症都可以被这类方法检测出。其主要原因是目前检测低浓度ctDNA的技术能力所限。通常,“同一类型癌症的早、中、晚期,血液中肿瘤ctDNA水平是递增的,但是,不同类型癌症和同一类型癌症的不同病患间,ctDNA的变化趋势未必相同。”王建荣进一步阐述。

从癌症的基因组测序学到了什么?

具有对整个基因组和外显子进行测序的能力,注意力已经迅速转向试图了解作为癌症基础的全谱基因突变。现在,成千上万的癌症的基因组或外显子已经被测序,并且已经揭示了许多对于癌生物学的重要的新见解:

  1. 每个肿瘤是不同的并且具有不同的基因组谱
  2. 某些突变在特定癌症中是常见的。例如,许多癌症在肿瘤抑制基因TP53中具有突变;许多结肠和卵巢癌在RAS途径中具有突变;和40%-60%的黑素瘤在BRAF原癌基因中具有非常特异性的突变。尽管某些癌症的遗传基础在全基因组测序之前是已知的,但是我们对通常在许多不同类型的癌症中突变的基因和生物学途径的知识已经大大扩展。
  3. 不同类型的癌症可以在相同原癌基因中具有突变。例如,BRAF基因中的突变通常发生在黑素瘤中,但也出现在许多其它癌症例如结肠癌和甲状腺癌中。
  4. 虽然有许多不同类型的癌症,基础分子缺陷通常影响只有十几个过程或“途径”(图11b)。途径通常参与细胞生长和增殖或修复DNA损伤。例如,乳腺癌通常在pTEN途径和Rb途径中具有突变,其影响细胞生长以及影响DNA修复途径的BRCA基因。
    DNA修复途径中的基因突变(例如,MLH和BRCA基因)可导致肿瘤抑制基因和致癌基因中的突变的积累,间接引起癌症
  5. 总之,非常清楚的是,癌症不仅最好由起源组织(即,常规分类系统)分类,而且还由它们的潜在分子缺陷分类。

2.Nat Commun:纳米技术与精准医疗为肿瘤免疫疗法提供新的助力

大约在10年前就有科学家报道表示,辣椒碱可以帮助杀灭小鼠机体中的前列腺癌细胞,但对健康细胞无害;通过转化成适合人类的剂量或许需要个体每天都进行大量辣椒的摄入;而揭示辣椒碱的工作机理就可以帮助科学家们开发出新型以注射或药片形式的治疗前列腺癌的特效药物。

然而,像我这样的演化生物学家却将多样性视为宝贵的信息来源。我决定与耶鲁大学及其他研究机构的同事一起,对这些基因突变之间的关联性进行研究。我们对癌症病人基因组中表达的那部分(已知的、控制蛋白质表达并由此决定细胞特性的那部分DNA片段)进行了测序。我们还进一步利用这些信息,建立了与疾病相关的基因突变演化树。该演化树的分支向我们展示了,随着癌症从初始的几个肿瘤细胞发展成具有转移性的怪物,肿瘤内部的基因在这一过程中是如何发生变化的。

所以,判断是否得了癌症以及癌症已发展到何阶段,既取决于测出的血液中肿瘤ctDNA相对水平的高低,也取决于采用何种检测方法,更取决于所检测的癌症类型。比如,非实体肿瘤,如血癌,在血液循环中有大量的血癌细胞DNA片段,因此,最容易检测其ctDNA。但对于实体肿瘤的检测难度较大。目前只有部分癌症类型做过一定规模的检测研究。一般而言,ctDNA含量在癌症晚期或转移性肿瘤中较高,而在早期或非转移性肿瘤中含量较低。因此,原发癌检出率较低,转移癌、复发癌检出率较高,癌症分期越高,检出率也越高。

基因组测序如何推进癌症治疗?

因为每个肿瘤是不同的,并有自己的基因组成,它是理想的适合基于基因组信息的个性化医疗管理。虽然还不是常规的护理部分,但是当进行基因组分析时,肿瘤基因组通常以超过80倍的覆盖度进行测序,即每个碱基平均测序80次(图12)。许多研究人员建议200倍甚至更高的覆盖率。从同一患者的血液或唾液分离的正常DNA也经常测序。测序可以是整个基因组,外显子组或涉及癌症的一大组基因(例如,基金会医学序列,一组315个基因)。后一种方法(外显子测序;基因面板测序)对于检测结构变体不是理想的,但是因为它们允许更深的测序,它们可以检测仅存在于肿瘤细胞亚群中的变体。变体可以仅存在于肿瘤细胞的一部分中,因为肿瘤是异质的。虽然肿瘤起源于单个异常细胞,由于肿瘤中的细胞快速分裂,通常出现新的突变,导致具有不同基因组谱的肿瘤细胞亚群。新的突变积累,因为肿瘤细胞经常携带不利地影响基因组完整性控制的突变。在肿瘤样品中存在大量正常组织的情况下,更深的测序还可以提供对变体的更灵敏的检测。
与正常DNA相比,通过鉴定肿瘤细胞中的变体(即,变化)来揭示肿瘤细胞独特的体细胞突变。最大的挑战是确定哪些变体最可能是“驱动突变”,即积极促进肿瘤生长的突变当对来自晚期癌症的肿瘤细胞进行全基因组测序时,该任务可能是特别令人畏惧的,因为与来自同一个人的正常DNA相比,可以存在数千个体细胞突变。事实上,一些类型的癌症通常具有数以万计的变体!通常在已知原癌基因或肿瘤抑制基因中寻找突变,最感兴趣的是在临床试验中影响FDA批准的药物或药物的靶标的那些突变,即药物靶标。实例包括EGFR和PDGFR;这些分别被厄洛替尼和舒尼替尼抑制。作为实例,我们对转移性结肠癌患者的基因组进行测序,发现EGFR基因的拷贝增加(图13)。该患者用EGFR抑制剂作为其治疗的一部分进行治疗。常用于非小细胞肺癌的许多靶向药物治疗的实例显示于表2中。
除了通过对人的正常DNA进行测序来发现人的癌症中的体细胞变化,还研究了增加癌症风险的常见种系突变的存在。尽管这些种系突变通常不是“可药用的”,但是该信息可用于确定预后,并且对于患者的家庭成员确定其自身的癌症风险是有价值的。实际上,现在已经有许多例子,其中一个家庭成员的正常和癌症DNA的测序已经揭示了已经警告其他家庭成员他们自己增加的癌症风险的种系突变。
基因组分析可以揭示潜在的驱动突变的存在,其不是针对给定类型的癌症的标准治疗的靶标。可能是靶向该驱动突变效应的药物是可商购的,但仅由美国食品和药物管理局(FDA)批准用于另一种形式的癌症。或者,可能是靶向该驱动突变效应的药物不是商业上可获得的,但是通过临床试验可以被患者接近。肿瘤学家可能使用基因组分析的信息为患者选择非标准的个性化治疗。在这里描述的情况下,肿瘤学家可能使用驱动程序突变的证据治疗病人与非标签的目标治疗。
“标签外”是指使用FDA批准的处方信息以外的药物。医生有自由裁量处方的标签,但应该有一个科学的理由这样做。作为实例,靶向EGFR的突变形式并且仅被批准用于治疗肺癌的药物可以由肿瘤学家对结肠癌进行处方,如果测试显示结肠癌细胞携带突变的EGFR,并且临床医生感觉到患者将是该药物的合适候选者。根据科学证据支持这种使用的强度,医生在规定非标签使用时的责任风险可能更大。保险公司和其他第三方付款人(例如Medicare)可能需要医生的科学依据的文件,才能同意支付非标签使用费。在对这里描述的情况的另一种解决方案中,肿瘤学家可以使用驱动突变的证据来推荐患者参加临床试验,其中正在研究的药物靶向驱动突变的影响。
基因组分析帮助指导个性化治疗癌症的潜力正在产生相当大的兴奋。希望药物不再用于对抗那些具有极低的成功可能性的癌症的情况下,更重要的是,目标驱动程序的不受控制的生长存在于给定的肿瘤中及时的方式将是非常有效的减少副作用。然而,重要的是注意到,这些治疗中的大多数通常靶向晚期癌症患者。大多数患者遵循已经良好建立的正常治疗过程,并且许多使用的药物是新的并且具有不利的副作用。然而,随着药物变得更具特异性并且它们的功效更加已知,预期这些目标方法和疗法将被施用于早期阶段患者并且变得更常见。
主动研究的另一个领域是使用基因组和基因表达数据来确定何时开始抗癌治疗。所有抗癌治疗都有副作用的风险

对于患者(和医生),了解他们所处理的癌症的侵袭性是非常有用的,使得他们可以对是立即开始治疗还是延迟治疗做出明智的决定,并且保持密切关注肿瘤生长(“主动监测”)。该信息在癌症很可能不是侵略性的情况下特别有用,而治疗可能具有严重的改变生命的副作用。例如,早期前列腺癌在多年的过程中通常进展非常缓慢,并且一些治疗可能导致失禁或阳痿。因此,区分侵袭性和非侵袭性前列腺癌对于知道何时和什么类型的治疗用于该癌症将是有价值的。

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Nature:肿瘤抑制蛋白竟驱动恶性癌症

2014年2月19日,一篇被选为美国科学杂志子刊《科学转化医学》封面故事的研究称,肿瘤脱落在血液中的某些DNA片段有潜力用于早期癌症非侵入性筛查,监测治疗效果,以及帮助解释某些癌症抵抗治疗的原因。同时,这些来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的研究人员还发现,在640例患者中,ctDNA可检测超过75%的晚期胰腺癌,还有卵巢癌、结直肠癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌以及头颈癌。然而,在原发性脑、肾、前列腺癌和甲状腺癌的可检测率却不到50%。此外,在206例转移性结直肠癌患者中,对源自KRAS基因突变的ctDNA检出率达87.2%、检测特异性达99.2%。而对髓母细胞瘤、转移性肾癌、前列腺癌或甲状腺癌患者血液中肿瘤ctDNA的检出率不到50%,对脑胶质瘤患者的检出率更低,不到10%。“这些研究结果表明,不同类型癌症血液检测结果可靠性不同,特别是对脑瘤的检出率很低,可能原因在于血脑屏障的存在阻碍了脑胶质瘤细胞及其DNA进入外周血液。”王建荣解释说。

如果我有癌症,我应该得到我的肿瘤基因组测序?

当基因组测序首次出现时,许多病理医生避免提及对其准确性,其解释的复杂性以及其在通知治疗决策中的有限价值的关注。这些关注仍然存在于一些医生今天,但很难想象,这些关注将持续更长的时间。除了成本,肿瘤基因组或至少编码已知的药物靶标和预后因子的基因测序没有什么可失去的

  • 事实上,可以获得信息。以下是关于治疗决定的癌症基因组分析的可能结果:

(a)不会学到新的东西
(b)分析将支持患者目前的治疗过程
(c)将显示新的资料,表明新的治疗方法
(d)将揭示个别病人对某些药物的敏感性的相关资料
(e)这些信息将用于免疫治疗(见下文)。

我们发现(b)和(c)是频繁的结果。基因组序列可以确认患者处于正确的治疗过程。例如,我们测序乳腺癌患者的肿瘤DNA,其肿瘤先前测试HER2-阳性;该序列显示了HER2基因的额外拷贝,并确认她当前的HER2靶向治疗方案确实是合理的。因为初始筛选可能产生假阳性,所以基因组分析提供有帮助的确证性证据。
方案(c)的一个实例可以是乳腺癌患者,其已经完成了几个化疗过程,已经达到其基于蒽环类疗法的一生允许剂量(即,对于该患者,某些类型的化疗不再可能)和肿瘤基因组分析揭示了目前在临床试验中被靶向的细胞信号传导途径的异常活化。如果患者有资格进行这些临床试验中的一个,肿瘤科医生确定试验适合于该患者,可以鼓励患者注册。

一项新的生物医学工具能够利用纳米颗粒运送基因到达靶细胞中,从而方便解决多种疾病,包括癌症、糖尿病以及HIV,这种方法相比传统的治疗手段更加快速、廉价以及便捷。

近日,来自宾夕法尼亚大学等处的科学家通过研究发现,恶性肿瘤的生长及DNA序列未发生改变的基因活性的变化往往和突变的p53蛋白质直接相关,相关研究结果刊登于国际著名杂志Nature上,该研究或为开发应对难以治疗的癌症的新型策略提供帮助。

所以,综合考虑各种因素,只有采用定量和定性两种方法结合,才能更准确地反映肿瘤的存在和严重程度。当然,利用目前的血液检测技术获得的ctDNA的检测结果,如果再结合肿瘤生物学其他方面的诊断结果,如免疫标记、蛋白质组学、激酶组学、肿瘤微环境等检测数据,则诊断结论更为可靠。

这一工具是由来自Fred
Hutchinson癌症中心的研究者们开发出的。相关的前临床试验结果发表在最近一期的《Nature
Communications》杂志上。

TP53是所有人类癌症中频繁突变的基因,其可以编码一种名为p53的肿瘤抑制蛋白,p53通常会通过调节细胞分裂的循环来抑制肿瘤,而p53蛋白也会通过维持细胞快速生长和分裂来完成抑制癌症的目的。当DNA损伤时,p53就会产生一系列保护效应来修复细胞DNA损伤,如果损伤过于严重就会引发细胞死亡,而TP53基因的突变往往会破坏其正常的功能,并且使得携带损伤DNA的细胞继续分裂,直至引发癌症发生。

有望2019年实现癌症早期诊断

“我们的目标是将基于细胞的治疗手段变得更加简单化”,该文章的作者,来自Fred
Hutch 临床部门的生物材料学专家Matthias
Stephan说道:”在这项研究中,我们开发出了一种新的产品,只需要将培养的细胞放进去就就能够达到治疗效果,而不需要任何其它的操作”。

为了理解突变的p53功能获得如何发挥作用,研究人员调查了携带不同类型p53
GOF替代氨基酸的病人机体肿瘤衍生的癌细胞系的功能,来观察这些突变形式的p53会结合到癌细胞基因组的哪些位置。

值得关注的是,现在的血液检测癌症的方法并非“最终形态”,由于目前技术手段的不成熟,所以有些想法尚未实现。王建荣认为,这一新的诊断检测手段还需要做显着的改进,还需要更多的临床验证,特别是通过多中心临床研究进行验证。随着检测技术的进一步发展,检测方法的进一步规范,在不久的将来可望用于肿瘤的早期诊断。所以,“基于目前的技术成熟程度,既要看到其较原有肿瘤检测技术在敏感性和特异性上的优势,又要看到目前这一技术尚不能凭其单一检测来检查所有无症状的癌症,除非检测方法有质的突破”。

Stephan等人开发的这种基于纳米颗粒的药物运输系统,能够扩大mRNA的治疗潜能,即能够将RNA直接运送到机体的细胞中,从而指导机体编码蛋白质抵抗疾病的发生。通过运送mRNA进行遗传调控,能够起到短期范围内的基因表达特征的改变,这种方式不会改变细胞中原有的遗传信息,从而避免对机体产生不可避免的影响

Cell:全体生物请注意,有癌症可以传染扩散!

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